5 inhibidores de topoisomerasas y telomerasa para investigaciones sobre el cáncer

Topoisomerasas

Las topoisomerasas son enzimas agrupadas en dos clases la topoisomerasa I y la topoisomerasa II, que participan en procesos de transcripción y reparación del ADN. Estas enzimas tienen la capacidad de actuar sobre las cadenas de ADN para que estas pasen de su forma enrollada a la desenrollada, ambas formas isómeros del ADN. Este proceso es necesario para la replicación del ADN y para el acceso a la información contenida en el interior de la doble hélice.

Topoisomerasa I

La topoisomerasa I, también conocida como topo I, es capaz de romper las hebras de ADN para posibilitar que estas se desanuden y estiren y así resolver problemas relacionados con esta estructura de dos cadenas enrolladas y envueltas que ofrece estabilidad a la molécula pero también repele a otras moléculas que necesitan interactuar con el ADN para que este pueda cumplir sus diversas funciones. Algunos fármacos anticancerígenos actúan por inhibición de la topoisomerasa I, que hace que se desencadenen mecanismos apoptóticos en las células del cáncer debido a la acumulación de tensiones y problemas de supe enrollamiento.

Topoisomerasa II

La topoisomerasa II actúa más sobre los problemas de topología del ADN, realizando su función al cortar las dos hebras de la molécula de ADN, y no una como la topo I. En el proceso de transcripción, la acción de la topoisomerasa II también contribuye a la relajación del ADN, se asocia con la diferenciación celular y es ATP dependiente. Los fármacos inhibidores de la topoisomerasa II de las bacterias son capaces de eliminar estos patógenos al impedir que se relaje la cadena de ADN bacteriana.

Telomerasa

Por su parte la telomerasa es una enzima encargada de la formación del telómero, del tipo polimerasa, si se tiene en cuenta que alarga cadenas de oligonucleótidos. Pero también puede ser clasificada como una transcriptasa inversa al contener una cadena formada por 159 nucleótidos de ARN que sirven de patrón en la replicación de la cadena telomérica. Las investigaciones en el tema del cáncer han relacionado esta enzima con la formación de tumores y la multiplicación de las células tumorales, apareciendo esta enzima en tumores desarrollados a partir de células somáticas.

Para las investigaciones biomédicas en temas relacionados con el cáncer, la compañía Wako comercializa diversos reactivos para laboratorio, entre los que se encuentran algunos inhibidores de topoisomerasas y telomerasa. Cinco de estos compuestos se describen a continuación.

Camptotecina

La camptotecina es una sustancia natural que se obtiene a partir del árbol Camptotheca acuminata. Este alcaloide también puede encontrarse en otras plantas como la Nothapodytes foetida y la Merriliodendron megacarpum. Presenta un esqueleto de quinolina que contiene en un extremo un anillo de lactona que es esencial para la interacción de estos compuestos con la topoisomerasa I unida al ADN. Dependiendo del pH este anillo se encuentra en su forma abierta o cerrada, que es la lactona que tiene mayor actividad que la forma abierta. Este compuesto se une reversiblemente al complejo ADN-topoisomerasa, estabilizándolo e impidiendo que los procesos normales en los que participa el ADN continúen ocurriendo. Aunque presenta citotoxicidad frente a las células tumorales provoca toxicidad, que unida a su baja solubilidad, imposibilitan su uso como fármaco.

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La camptotecina tiene en su estructura 5 anillos, en los que los investigadores han sustituido los hidrógenos de las diferentes posiciones, para obtener derivados con mayor solubilidad en agua o que actúen con mayor eficiencia como inhibidores de la topoisomerasa I. Entre los derivados de esta sustancia que han sido usados como fármacos se encuentran el topotecán y el irinotecán.

Fosfato de Etopósido

El etopósido es una molécula capaz de inhibir la actividad de la topoisomerasa II. Actúa formando un complejo con ADN unido a topoisomerasa que provoca que no puedan restaurarse los enlaces de la cadena de ADN rotos por la acción de la topoisomerasa II. Está comprobado que el etopósido provoca daños y apoptosis en células cancerígenas y es usado como fármaco para el tratamiento de diversos tipos de tumores como el sarcoma de Ewing, el cáncer de pulmón, de testículo y el glioblastoma multiforme. Entre sus efectos adversos se encuentra la disminución de la actividad de la médula espinal, que trae como consecuencia anemia e inmunosupresión, entre otras afecciones. Por ello las investigaciones apuntan al desarrollo de derivados con la actividad inhibidora de topo II del etopósido, pero con menos efectos colaterales no deseados. Algunos compuestos estudiados son metabolitos del etopósido como son el topósido catecol y el etopósido quinona.

Ácido Elágico

Wako comercializa el ácido elágico en forma de dihidrato. Este compuesto inhibe la acción tanto de la topoisomerasa I como de la topoisomerasa II. Es un polifenol natural, está considerado como uno de los principales protectores contra el cáncer que puede ser consumido a través de la dieta. Se realizan numerosas investigaciones actualmente para lograr su uso farmacológico y conocer a fondo los diferentes mecanismos de acción de esta sustancia.

Ácido nalidíxico

El ácido nalidíxico fue la primera quinolona sintética con propiedades antibacterianas. Este núcleo se ha usado como punto de partida para el diseño de numerosos antibióticos de la familia de las quinolonas, que han posibilitado cubrir un amplio espectro de acción frente a bacterias Gram positivas, Gram negativas y otros microorganismos atípicos. Ya se han llegado a desarrollar quinolonas de cuarta generación, con mucha mayor actividad que sus predecesoras y que producen menos daños colaterales. El ácido nalidíxico provoca daños en el ADN, al inhibir la ADN girasa, pero además se conoce que es capaz de inhibir la acción de la topoisomerasa IV, una de las topoisomerasas de tipo II. Existen pocos estudios in vivo que permitan entender la función de la topoisomerasa IV, por ello el ácido nalidíxico y otras quinolonas son utilizadas para investigaciones relacionadas con esta enzima y fundamentalmente con su acción en procesos cancerígenos.

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17-AAG.

La tanespimicina o 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, también es conocida como 17-AAG. Este antibiótico es un derivado de la geldanamicina y tiene actividad antineoplásica. Causa la desfoforilación de Akt mediante la inhibición de la HSP90. La HSP90 es una proteína chaperona, que protege a las células contra el choque térmico y se encuentra distribuida en muchas especies. La sobreexpresión de esta proteína se ha relacionado con el desarrollo del cáncer y por ello los antibióticos que son capaces de inhibir la HSP90 se encuentran en fase de prueba para tratamientos contra el cáncer, fundamentalmente aquellos de tipo sólidos. Ya se ha demostrado que en tejidos cancerígenos la actividad de la HSP90 es mayor que la normal, lo cual puede causar la inhibición de la apoptosis y estimular el crecimiento celular y la angiogenesis. Desde la pasada década se comenzaron a llevar a cabo estudios clínicos para el tratamiento del cáncer con el 17-AAG, siendo el que mejores resultados ha dado entre todos los compuestos inhibidores de la HSP90 ensayados. El 17-AAG presenta una mejor tolerancia que la geldanamicina en mamíferos y su actividad antitumoral es similar, por lo que es uno de los fármacos prometedores en los estudios relacionados con el cáncer.

Bibliografía:

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REACTIVOS QUÍMICOS PARA EL ESTUDIO DEL CÁNCER:

Gamma-Glutamil Transpeptidasa (GGsTop)	BES-H2O2-AC	Antisuero (de conejo) contra Asialo GM1