Segunda revisión: Origen de las Microglías y las Enfermedades Cerebrales

Publicado en 9th April 2021

Este artículo fue escrito por el Dr. Kazuyuki Takata, División de Ciencias Farmacéuticas Integradas, Universidad Farmacéutica de Kioto. Traducido por Fujifilm Wako Chemicals USA.

Introducción

Las microglías son macrófagos tisulares en el sistema nervioso central (SNC) (es decir, cerebro y médula espinal) y desempeñan un papel de primera línea en la inmunidad del SNC. Con su modo de desarrollo único y su biología conocida, las microglías han atraído mucha atención de los científicos en varios campos académicos, lo que ha resultado en una investigación biológica más extensa de las microglías. Con un enfoque en el origen del desarrollo y la biología de la microglía, este artículo presenta su participación en las enfermedades cerebrales y su validez como objetivo de tratamiento.

Ontogenia de las Microglías

En 1919, Pío del Río Hortega, un neurocientífico español, describió claramente las características morfológicas de las células que constituyen el cerebro como el tercer grupo después de las neuronas y los astrocitos, y llamó a esta población celular microglías. Refiriéndose al origen del desarrollo de las microglías, Hortega mencionó que sus progenitores migran al cerebro durante una etapa de desarrollo muy temprana. Los monocitos periféricos se habían considerado precursores de las microglías durante décadas hasta que un experimento, hecho en ratones hace 10 años, se identificó que los macrófagos primitivos surgen de la hematopoyesis en el saco vitelino extraembrionario como sus precursores.1) Los macrófagos primitivos se desarrollan a partir de los progenitores eritro-mieloides (EMP) de manera independiente del factor de transcripción Myb 2) sin transición a monocitos y luego se localizan temporalmente en varios tejidos del cuerpo, incluido el cerebro, como macrófagos tisulares (Figura). Más tarde, las EMP migran al hígado fetal, un nuevo lugar de hematopoyesis donde las EMP se diferencian en monocitos (monocitos de hígado fetal) de manera dependiente del factor Myb. Estos monocitos circulan por todo el cuerpo y forman una población de nuevos macrófagos tisulares al reemplazar o coexistir con macrófagos primitivos residentes. 3) En este momento, la barrera hematoencefálica (BHE) se está desarrollando en el cerebro, evitando prácticamente la invasión de los monocitos hepáticos fetales. Por tanto, aunque existen macrófagos tisulares residentes en todos los órganos del cuerpo, solo las microglías se derivan principalmente de macrófagos primitivos en el saco vitelino.

Caracterización de la Microglía según el Origen Celular

Después de la hematopoyesis por EMPs, las células madre hematopoyéticas (HSCs) se desarrollan en la región embrionaria de la aorta-gónada-mesonefros (AGM) (Figura). Las HSCs inician la hematopoyesis embrionaria en el hígado fetal del ratón, pero migran a la médula ósea inmediatamente antes del nacimiento para desempeñar un papel general en la hematopoyesis definitiva después del nacimiento. Los monocitos derivados de HSC pueden ser otra fuente de macrófagos tisulares, pero raramente contribuyen a la población microglial en condiciones fisiológicas.1, 4) Por otro lado, los monocitos derivados de HSC circulan por todo el cuerpo a través del flujo sanguíneo y migran a los tejidos para diferenciarse en macrófagos en respuesta a señales de infección o lesión tisular. Estos macrófagos derivados de monocitos de HSC tienen una vida corta y residen temporalmente en los tejidos para provocar una respuesta inflamatoria, mientras que los macrófagos residentes en tejidos derivados de EMP pueden desempeñar un papel importante en el mantenimiento y remodelación tisular. Los patrones de expresión de genes individuales reflejan su origen celular y pueden resultar en la asignación de roles funcionales como lo demuestra la alta expresión del receptor de quimiocinas CCR2 en macrófagos derivados de HSC; la alta expresión de F4 / 80, receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF-1R); y el receptor de fractalquina CX3CR1 en macrófagos derivados de EMP. La señalización mediada por CSF-1R que induce microARN-21 para inhibir la expresión de factores proinflamatorios y promover la expresión de factores neurotróficos 5) explica las características funcionales atribuibles al origen celular de los macrófagos tisulares derivados de EMP, incluida la microglia.6) Recientemente, se ha sugerido que tanto los macrófagos en el espacio perivascular, la duramadre y el plexo coroideo, que son adyacentes al parénquima cerebral (macrófagos asociados al borde: BAM), como las microglías en el parénquima derivan de EMP en el saco vitelino, pero tienen un destino diferente cuando todavía están en el saco vitelino, 7) y se han identificado patrones de expresión génica que distinguen a las BAM de las microglías.8) En conjunto, las características de la microglía pueden reflejar no solo las señales recibidas del cerebro o del entorno de la médula espinal en el que residen, sino también la influencia de su origen de desarrollo único, lo que indica que el origen del desarrollo debe tenerse en cuenta para comprender la biología y la función de las microglías con mayor profundidad y precisión.

Mantenimiento de la Población Microglial

Como se mencionó anteriormente, los progenitores de las microglías se producen solo durante el desarrollo embrionario, y los monocitos derivados de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea postnatal, prácticamente no participan en la reposición de las microglías. Con respecto al mantenimiento posnatal de la población microglial, recientemente se ha informado que la apoptosis acoplada y la división celular se repiten en el cerebro del ratón de tal manera que las microglías en todo el cerebro se reemplazan completamente en un ciclo de aproximadamente 96 días, manteniendo un número constante de microglía en el cerebro.9)

Este mecanismo para mantener la población basado en la auto-división puede estar muy involucrado en la aparición de subpoblaciones de microglías dependientes del espacio-temporal y de subpoblaciones específicas para una enfermedad mediante la transmisión de información del origen de su desarrollo y estímulos de microambientes en constante cambio a células hijas en forma de modificación epigenética 10, 11)

Microglías y Enfermedades Cerebrales

El síndrome de Down (SD), el cual se debe a la trisomía 21, se asocia con una reducción de la neurogénesis embrionaria por un mecanismo desconocido. Un estudio en colaboración con el Dr. Keiichi Ishihara de la Universidad Farmacéutica de Kioto utilizando ratones modelo DS reveló una proporción reducida de macrófagos cerebrales, microglías y BAM, y una mayor proporción de células inflamatorias como neutrófilos y monocitos, así como una reducción de la neurogénesis en la corteza cerebral en el cerebro embrionario 12) (Figura). Estos resultados sugieren que un entorno inmunológico desregulado en el cerebro embrionario puede estar profundamente involucrado en el desarrollo del síndrome de Down y que la mejora mediante el tratamiento en el útero puede ser una nueva estrategia terapéutica para el síndrome de Down.

Mientras tanto, el mayor factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer (EA) es el envejecimiento y la acumulación de β-amiloide (Aβ) en el cerebro durante décadas antes de que la aparición de los síntomas clínicos se reconozca como el desencadenantes etiológicos. Además, se conoce que las microglías normalmente se acumulan en los sitios de depósito de Aβ (placa senil). Teniendo en cuenta el mecanismo para mantener la población microglial basado en la autoproliferación, la desregulación microglial a lo largo del tiempo debido al envejecimiento y la exposición prolongada a Aβ 13) puede ser un factor de riesgo principalmente que conecta la acumulación de Aβ y el desarrollo de EA. En ratones modelo AD con acumulación de Aβ en el cerebro, encontramos que la disfunción cognitiva mejoraba mediante el trasplante de hipocampo con macrófagos que se prepararon a partir de células madre hematopoyéticas derivadas de la médula ósea de ratón o de sangre periférica mediante estimulación con CSF-114, 15) (Figura). Se encontró que el efecto terapéutico se debió no solo a la fagocitosis de Aβ por macrófagos trasplantados, sino también a cambios funcionales de las microglías residentes causados ​​por el factor de crecimiento transformante-β1 (TGF-β1) secretado por las células trasplantadas.16) Se ha reportado que la señalización del TGF-β es esencial para destinar los macrófagos primitivos a convertirse en microglías durante el desarrollo temprano, 7) mientras que se ha reportado que la depuración de las células gliales envejecidas, incluidas las microglías, da como resultado una función cognitiva mejorada.17) La desregulación microglial con el tiempo, debido al envejecimiento y la exposición a largo plazo a Aβ, puede resultar en un déficit cognitivo, y la señalización de TGF-β, que es esencial para la maduración microglial en una etapa temprana del desarrollo, puede atenuar parcialmente la desregulación para mejorar la función cognitiva. 

Conclusión

La población microglial se mantiene a través del mecanismo de autoproliferación repetida, la información del origen del desarrollo y los estímulos del microambiente pueden transmitirse en forma de modificación epigenética para caracterizar la microglía de una manera espaciotemporal dependiente. En un estudio colaborativo con el Dr. Florent Ginhoux de la Agencia de Ciencia, Tecnología e Investigación (A * STAR), generamos con éxito macrófagos primitivos (iMacs) que reflejan la hematopoyesis embrionaria a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPS) (Figura).18) Se espera que el estudio utilizando estas células primitivas, que pueden reproducir el origen del desarrollo, ayuden a comprender la biología de la microglía con mayor precisión. Para aclarar los mecanismos patogénicos y obtener pistas para los tratamientos contra las enfermedades cerebrales que surgen en varias etapas desde el desarrollo hasta el envejecimiento, puede ser muy importante comprender el programa microglial desde la ontogenia hasta la maduración e incluso el envejecimiento con precisión. El estudio de trasplante de macrófagos en ratones modelo AD se realizó en colaboración con el profesor Shun Shimohama de la Universidad Médica de Sapporo, el profesor Eishi Ashihara de la Universidad Farmacéutica de Kyoto y el profesor Yoshihisa Kitamura de la Universidad Ritsumeikan.

Origen de las microglías y las enfermedades cerebrales

Figura. Origen de las Microglías y las Enfermedades Cerebrales

Los Mφ primitivos se producen a partir de EMP en el saco vitelino del ratón de una manera independiente del factor de transcripción Myb sin transición a monocitos y luego se localizan en varios tejidos como tejido Mφ, incluidas las microglías. Los Mφ primitivos ya están destinados a convertirse en microglías o BAM en este momento y requieren la señalización de TGF-β para diferenciarse en microglía. No está claro cómo están destinados los otros Mφ primitivos. Más tarde, las EMP migran al hígado fetal para producir monocitos de hígado fetal, que luego migran y se diferencian en una nueva población de tejido Mφ reemplazando o coexistiendo con Mφ primitivo. Los Mφ primitivos del SNC, que están protegidos por la BBB, no son reemplazados por monocitos vivos fetales. Las HSC que surgieron originalmente en la región AGM también producen monocitos, pero los monocitos derivados de HSC básicamente no constituyen la población microglial en condiciones fisiológicas, sino que migran de la sangre a los tejidos para diferenciarse en Mφ en respuesta a señales de infección / lesión tisular. Las microglías se desarrollan a partir de Mφ primitivo en el saco vitelino y mantiene la población mediante apoptosis acoplada y autoproliferación. En ratones modelo DS, se observa una proporción reducida de microglías y BAM, una proporción aumentada de células inflamatorias y una neurogénesis reducida en el cerebro embrionario.12) En ratones modelo AD, la disfunción cognitiva mejora después del trasplante con Mφ preparado a partir de HSC por CSF- 1 estimulación. Los mecanismos terapéuticos no son solo la fagocitosis de Aβ por células trasplantadas, sino también la fagocitosis de Aβ por las microglías residente que son promovidas por TGF-β1 secretado por células trasplantadas.14-16)

Foto izquierda: Mφ derivado de células iPS (iMacs) reproduce el proceso de desarrollo de Mφ primitivo y puede diferenciarse en microglía que tiene actividad fagocítica Aß. Foto de la derecha: microglía en el hipocampo de ratón adulto (teñido con anticuerpo anti-Iba1 de cabra)

Barras de escala: 20 μm. Aβ: amiloide-β, EA: enfermedad de Alzheimer, AGM: aorta-gónada-mesonefros, BAM: macrófagos asociados al borde, CSF-1: factor estimulante de colonias-1, DS: síndrome de Down, EMP: progenitores eritro-mieloides, HSC: células madre hematopoyéticas, Mφ: macrófagos, TGF-β: factor de crecimiento transformante-β.

Bibliografía

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