¿Qué son los ratones humanizados?
En el proceso de desarrollo de fármacos, es una práctica común el probar las moléculas en animales pequeños a fin de detectar efectos secundarios y posible toxicidad. Los ratones son usados especialmente debido a su similitud fisiológica con los humanos y a su corto intervalo de vida.
Sin embargo, existen muchos elementos del sistema inmune que son específicos de la especie. Por ello, se considera de alto interés el generar modelos de ratones cuya respuesta inmune esté humanizada.
Los ratones humanizados son aquellos que han sido injertados con células o tejidos humanos funcionales. Para evitar la enfermedad de injerto contra huésped, se usan ratones inmunodeficientes. Al humanizar también la respuesta inmune del ratón es posible estudiar el desarrollo y función de los tejidos humanos incluyendo la respuesta inmune, incluso a nivel de producción de sustancias genéticamente codificadas.
Uno de los primeros acercamientos se dio en 1988, tras descubrir una mutación que genera ratones severamente inmunodeficientes (sin linfocitos B y T), permitiendo injertarlos con células mononucleares de sangre periférica, células madre hematopoyéticas o tejido fetal humano. Al combinar esta cepa con otras mutaciones que eliminan la actividad de las células NK, se generan ratones que soportan mejor los injertos y producen respuestas inmunes más similares a las humanas.
Otros modelos se generan al inyectar células pluripotenciales de cordón umbilical, médula o hígado fetal en ratones pretratados con radiación X o gamma, o fármacos radiomiméticos.
Para mejorar la respuesta inmune humanizada, se realizan implantes de tejido hepático y de timo fetal humanos junto con las células hematopoyéticas (ratones BLT), posibilitando la producción de inmunoglobulinas humanas. También se han generado ratones transgénicos que expresan CMH o citocinas humanas. Alternativamente, se usan injertos de médula ósea o células madre hematopoyéticas y estimulación con citocinas u hormonas exógenas.
Con ello, se ha logrado obtener ratones que desarrollan células B y T, NK, linfocitos, macrófagos y células dendríticas humanas. También se obtienen, aunque con menor eficiencia, eritrocitos, plaquetas y granulocitos. De esta manera se obtienen respuestas inmunes tanto de producción de anticuerpos, citotoxicidad mediada por células T, y anticuerpos contra antígenos virales.
Los modelos de ratones con respuesta inmune humanizada han sido usados en el estudio del mecanismo de la respuesta alérgica. Se han obtenido incluso modelos de anafilaxis sistémica. Se han usado también el en estudio de los mecanismos de rechazo a injertos de piel, isletas pancreáticas y tejido cardiaco; para probar fármacos que tienen como diana inmunoreceptores humanos y para verificar la respuesta inmune ante ciertos antígenos en el diseño de vacunas.
De manera importante, se usan en el estudio de la autoinmunidad. Por ejemplo, al injertar células clonadas con algún autoantígeno, se observaron las reacciones de autoinmunidad como la destrucción de células de las isletas beta pancreáticas o síntomas de lupus, esclerosis múltiple y síndrome de Sjögren. De la misma manera, al generar injertos de donadores con otras enfermedades genéticas, es posible estudiar -hasta cierto punto- las manifestaciones clínicas y mecanismos de estas enfermedades.
El uso de ratones humanizados ha sido de gran importancia para el estudio de infecciones que son específicas para humanos o primates. Se han generado cepas como modelos para las siguientes infecciones: virus Epstein-Barr tipo 2, VIH-1, virus de Zika, virus del ébola, virus de hepatitis B y C, citomegalovirus y virus del dengue. Se han generado también modelos de infecciones bacterianas de: Neisseria meningitidis, Salmonella typhi, Leishmania major, Mycobacterium tuberculosis, Borrelia hermissi y Streptococcus; y el parásito Plasmodium falciparum.
Los ratones se han usado como modelos para estudiar los mecanismos de desarrollo de cáncer de seno y el efecto de posibles agentes terapéuticos. Se han realizado injertos de hepatocitos, piel, isletas pancreáticas, endometrio uterino y células madre gliales. Con ello se han realizado estudios de patogénesis y del efecto de distintos agentes terapéuticos, entre ellos de inmunoterapia.
Existen diversos modelos de enfermedades que pueden ser generados en ratones mediante la administración de moléculas específicas. Al aplicarlos en ratones humanizados, es posible estudiar el mecanismo de inmunidad en humanos.
Por ejemplo, es posible inducir una respuesta autoinmune similar a la observada en el lupus eritematoso sistémico mediante la administración de pristano, un alcano terpenoide saturado con actividad pro-inflamatoria.
Pristano (165-27481)
Por otra parte, se logró inducir síntomas parecidos a la colitis ulcerativa al inyectar monocitos de sangre periférica en ratones humanizados posteriormente tratados con oxazolona.
Oxazolona (4-Etoximetilen-2-feniloxazol-5-ona) (051-06613).
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Bibliografía
Allen, T. M., Brehm, M. A., Bridges, S., Ferguson, S., Kumar, P., Mirochnitchenko, O., ... & PrabhuDas, M. (2019). Humanized immune system mouse models: progress, challenges and opportunities. Nature immunology, 20(7), 770-774.
Fujiwara, S. (2018). Humanized mice: a brief overview on their diverse applications in biomedical research. Journal of cellular physiology, 233(4), 2889-2901.
