¿Por qué los exosomas están adquiriendo tanta atención?

Este artículo ha sido traducido y publicado con el permiso del autor bajo la responsabilidad de FUJIFILM Wako Pure Chemical.

Artículo preparado en nombre del autor por FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation.

Exosomas en biopsia líquida

Para los pacientes con cáncer, las biopsias de tejido proporcionan información crítica sobre el diagnóstico y la respuesta a los tratamientos. En muchos casos, sin embargo, es difícil obtener suficiente tejido para la prueba de biomarcadores, debido a factores como como el estado de salud del paciente y la ubicación del tumor.

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La biopsia líquida es una prueba no invasiva que proporciona una solución alternativa en tales casos. Se basa en la detección y aislamiento de tres tipos de biomarcadores tumorales en biofluidos como sangre y orina circulando células tumorales (CTC), ADN libre de células (cfDNA) y exosomas. En muchos casos, la biopsia líquida complementa la información obtenida a través de una biopsia de tejido tradicional, que permite a los médicos tomar oportunas y precisas decisiones para un manejo más rápido de la enfermedad.

Las células cancerosas liberan exosomas al sistema circulatorio; por lo tanto, están implicados en la propagación de la enfermedad y son utilizados como herramientas para diagnóstico y terapia. Las siguientes propiedades de los exosomas hacen de ellos buenos candidatos para biopsias líquidas:

• Los exosomas contienen proteínas y ARN que pueden reflejar el estado de las células de origen.
• Los exosomas, debido a su estructura unida a la membrana, pueden proteger su contenido de la degradación.
• Los exosomas se pueden obtener a partir de fluidos corporales usando métodos no invasivos.

Biomarcadores exosómicos para el diagnóstico de cáncer de vejiga:

ARN y el perfil proteómico de los exosomas urinarios y otras vesículas extracelulares de pacientes con cáncer de vejiga, se identificaron como biomarcadores prometedores de esta enfermedad. Las vesículas extracelulares se encontraron elevadas en la orina de pacientes con cáncer de vejiga en comparación con controles sanos, lo que sugiere su potencial como biomarcadores para el cáncer de vejiga. Otro estudio demostró que el perfil del microARN libre en orina se puede usar para estadificar el cáncer la vejiga con más del 80% de sensibilidad y especificidad. Además, múltiples estudios que comparan perfiles proteómicos de exosomas urinarios y otras vesículas extracelulares (pacientes con cáncer de vejiga versus pacientes sanos participantes) han identificado varias proteínas como posibles biomarcadores para pronósticos y diagnósticos de cáncer de vejiga.

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Biomarcadores exosómicos para el diagnóstico de cáncer de mama:

Moléculas transportadoras exosomales, tales como proteínas, microARN y ARN (IncRNAs) largos no codificantes, se están investigando activamente para diagnóstico o marcadores de pronóstico en cáncer de seno. Estas moléculas se expresan de diferente forma dependiendo de las etapas o tipos de cáncer de mama. Por ejemplo, la ausencia de dos proteínas en los exosomas séricos, que controlan las funciones de las mitocondrias (SH3GL2 y MFN2), se asocia con el cáncer de mama y la aparición de metástasis en los ganglios linfáticos. Otro estudio informó que dos miARN exosómicos, miR-101 y miR-372, se encontraron en cantidades elevadas en el suero de pacientes con cáncer de mama en comparación con controles sanos. Un estudio hecho en IncRNA exosómico, llamado GAS5, mostro que este se encuentra acumulado en exosomas de ciertas líneas celulares de cáncer mama.

Biomarcadores exosómicos para el diagnóstico de cáncer de próstata:

El único método invasivo para el diagnóstico definitivo de cáncer de próstata es una biopsia de tejido; por lo tanto, la biopsia líquida sería una alternativa de diagnóstico confiable no invasiva. Varios microRNAs, IncRNAs, proteínas en suero y exosomas derivados de orina se están caracterizando como biomarcadores potenciales de cáncer próstata, para diagnóstico y para predecir respuestas a tratamientos. Por ejemplo, miRNAs derivados de exosomas plasmáticos - miR-1290 y miR-375, puede ayudar a predecir el pronóstico de cáncer de próstata resistente a la castración. Múltiples proteínas exosómicas de células de cáncer de próstata también han sido identificados como biomarcadores prometedores: exportin-1, Notch3, PCA3 y LAMTOR1 son pocas entre las muchas proteínas identificadas.

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Exosomas en medicina regenerativa

La medicina regenerativa es un término colectivo utilizado para definir enfoques que tienen como objetivo regenerar el tejido dañado para tratar un amplio espectro de condiciones degenerativas como infarto de miocardio, riñón agudo lesiones y osteoartritis. El trasplante de células madre es uno de esos enfoques, pero viene con ciertas limitaciones. Estos incluyen toxicidades causado por las células atrapadas en los pulmones, el rechazo por parte del huésped y preocupaciones con respecto a la formación de tumores.

La medicina regenerativa basada en exosomas tiene como objetivo superar algunos de estos desafíos. Células madre como las células madre mesenquimales / estromales (MSC) liberan exosomas que recapitulan la actividad biológica de MSC. Por lo tanto, los exosomas derivados de MSC se están explorando ahora como una mejor alternativa a la terapia con células madre. Se prefieren los exosomas sobre MSC debido a su: (1) mayor perfil de seguridad, (2) menor inmunogenicidad, (3) tamaño más pequeño que permite la migración al órgano objetivo sin quedar atrapados en los pulmones, (5) incapacidad para formar tumores directamente.

Varios estudios preclínicos han establecido el potencial de los exosomas derivados de MSC en medicina regenerativa. La degeneración macular es una enfermedad degenerativa relacionada con la edad que ocurre debido al daño a en la mácula de la retina. En un estudio comparativo con animales, los científicos mostraron que ambos trasplantes con MSC y con MSC derivadas de exosomas, reducen el daño de la retina e inhiben la apoptosis inducida por la lesión láser. Se está realizando un ensayo clínico para estudiar si estas observaciones pueden ser traducidas a la clínica.

Exosomas en la distribución de medicamentos

Los sistemas de entrega basados en exosomas aprovechan la capacidad intrínseca de los exosomas para entregar el contenido de sus moléculas de forma segura, específica y estable a largas distancias. Las siguientes propiedades de los exosomas los hacen candidatos ideales para la entrega de medicamentos:

• Alta especificidad: exosomas derivados de una célula progenitora específica entregará su contenido a la célula objetivo-específica.
• Tamaño pequeño: Siendo pequeños y nativos del cuerpo, los exosomas pueden evitar la fagocitosis, fusionarse con la membrana celular y evitar ser engolfados por los lisosomas.
• Baja inmunogenicidad: los exosomas no provocan una respuesta inmune fuerte ya que son producidos por el mismo cuerpo.
• Alta estabilidad: los exosomas son estables en fluidos corporales como la sangre permitiéndoles viajar largas distancias dentro del cuerpo bajo condiciones tanto fisiológicas como patológicas.
• Núcleo hidrofílico: los exosomas pueden alojar medicamentos solubles en agua debido a su núcleo hidrofílico.
• Unión superficial: los exosomas pueden unir varias proteínas y péptidos en su superficie, una propiedad que podría ser explotada para administrar sustancias terapéuticas o eliminar péptidos adversos.

Los exosomas pueden cruzar la barrera hematoencefálica (blood-brain barrier; BBB), una hazaña que lograr con más eficiencia que otros sistemas de entrega de medicamentos basados en nanotecnología. En un modelo de enfermedad de Parkinson, los exosomas cargados con una potente enzima antioxidante, la catalasa, penetraron la barrera hematoencefálica (BBB) y se distribuyeron ampliamente en el cerebro de los animales, lo que resultó en una respuesta terapéutica positiva.

Estos ejemplos demuestran el incremento en el interés en la biología del exosoma y sus posibles aplicaciones clínicas. En el futuro, podemos esperar ver estas pequeñas vesículas siendo explotadas para comprender y tratar una amplia gama de enfermedades.

Referencias:

1. Sundararajan, V., Sarkar, F. H. and Ramasamy, T. S. The Multifaceted Role of Exosomes in Cancer Progression: Diagnostic and Therapeutic Implications [corrected]. Cell. Oncol. Dordr. 41, 223-252 (2018).
2. Bunggulawa, E. J. et al. Recent Advancements in the Use of Exosomes as Drug Delivery Systems. J. Nanobiotechnology 16, 81 (2018).
3. Edgar, J. R. Q&A: What are Exosomes, Exactly? BMC Biol. 14, (2016).
4. Mendt, M., Rezvani, K. and Shpall, E. Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes for Clinical Use. Bone Marrow Transplant. 54, 789-792 (2019).
5. Liu, Y.-R., Ortiz-Bonilla, C. J. and Lee, Y.-F. Extracellular Vesicles in Bladder Cancer: Biomarkers and Beyond. Int. J. Mol. Sci. 19, (2018).
6. Palmirotta, R. et al. Liquid Biopsy of Cancer: A Multimodal Diagnostic Tool in Clinical Oncology. Ther. Adv. Med. Oncol. 10, (2018).
7. Meng, Y. et al. Exosomes: A Promising Avenue for the Diagnosis of Breast Cancer. Technol. Cancer Res. Treat. 18, (2019).
8. Pan, J., Ding, M., Xu, K., Yang, C. and Mao, L.-J. Exosomes in Diagnosis and Therapy of Prostate Cancer. Oncotarget 8, 97693-97700 (2017).
9. Druzhkova, T. A. and Yakovlev, A. A. Exosome Drug Delivery Through the Blood-Brain Barrier: Experimental Approaches and Potential Applications. Neurochem. J. 12, 195- 204 (2018).