Nuevas tendencias en la síntesis química de péptidos
Los péptidos son cadenas de aminoácidos cortas, en comparación con las proteínas que llegan a contener cientos de unidades. Pueden ser reconocidos por los receptores para proteínas, presentando así una actividad biológica análoga y de gran interés en la investigación farmacéutica.
Los péptidos pueden presentar actividad similar a las hormonas y otros mensajeros intercelulares como la insulina y la oxitocina. Presentan una alta especificidad y su metabolización es muy eficiente. Esto representa también una desventaja, pues tienen vidas medias cortas, además de tener permeabilidad celular limitada.
A fin de superar estos obstáculos, se han incorporado aminoácidos no naturales como los D-aminoácidos, beta-aminoácidos y residuos N- o α-metilados. Esta incorporación presenta ciertas limitaciones en la síntesis biotecnológica, por lo que se explora preferentemente en la síntesis química.
Un péptido es un polímero de aminoácidos unidos mediante un enlace peptídico. Químicamente, los péptidos se sintetizan usando ciclos de protección y desprotección del extremo amino de la cadena, incorporando un nuevo aminoácido en cada ciclo.
En Fujifilm Wako le ofrecemos reactivos para la síntesis de péptidos de la más alta calidad, como:
Reactivo BOP (027-10201)
Uno de los grupos de protección más usados es el Boc (t-butiloxicarbonil). Este grupo presenta la ventaja de facilitar la síntesis de péptidos largos al evitar la agregación, mientras que su desventaja es la necesidad de ácido trifluoroacético para su remoción.
9-Fluorenilmetil Succinimidil Carbonato (064-02461)
Un segundo grupo protector ampliamente utilizado es el Fmoc (fluorenilmetiloxicarbonil), que posteriormente es removido mediante una base. Una de sus principales desventajas es que no puede usarse con grupos funcionales sensibles a las bases.
La principal dificultad en la síntesis química de péptidos estriba en el control necesario para obtener la secuencia específica de aminoácidos deseada. La síntesis en fase sólida es un método efectivo para ello. El péptido se une por el extremo carboxílico a una resina que puede estar funcionalizada, y entre cada ciclo de protección y desprotección se eluyen los aminoácidos a incorporar de manera controlada.
El método presenta la ventaja de permitir la incorporación de aminoácidos no naturales y de grupos funcionales para su posterior modificación. Como limitante, la síntesis de péptidos mayores a 50 aminoácidos presenta dificultades debido a su agregación.
Otro método desarrollado más recientemente es la síntesis en microflujo, que usa los mismos principios que la síntesis en fase sólida pero que, por su naturaleza, disminuye la cantidad de reactivos y solventes necesarios, así como de residuos producidos. Es posible incluir péptidos no naturales y pasos fotoquímicos de manera eficiente.
Esto ha permitido la incorporación de diversas funcionalidades que permitirían estabilizar los péptidos, modificar su especificidad o su permeabilidad. Por ejemplo, es posible sintetizar péptidos lipidados ya sea incorporando aminoácidos funcionalizados a determinados pasos o agregando el lípido en sitios específicamente desprotegidos en una cadena ya formada. Se busca así mejorar la interacción del péptido con las membranas celulares.
Es también posible agregar oligonucleótidos para genera péptidos de penetración celular. Para ello se usa la síntesis en fase sólida con un conector bi- o trifuncional, a fin de permitir la síntesis tanto de la cadena peptídica como de los nucleótidos en ciclos independientes, usando grupos de protección y desprotección específicos.
La síntesis química permite también la generación de péptidos cíclicos conocidos como péptidos engrapados, en los que la formación de ciertos enlaces covalentes permite conservar la estructura secundaria del péptido y le da estabilidad ante la degradación proteolítica.
Para saber más sobre nuestros productos
Bibliografía
Klabenkova, K., Fokina, A., & Stetsenko, D. (2021). Chemistry of peptide-oligonucleotide conjugates: A review. Molecules, 26(17), 5420.
Masui, H., & Fuse, S. (2022). Recent Advances in the Solid-and Solution-Phase Synthesis of Peptides and Proteins Using Microflow Technology. Organic Process Research & Development, 26 (6), 1751–1765.
Moiola, M., Memeo, M. G., & Quadrelli, P. (2019). Stapled peptides—a useful improvement for peptide-based drugs. Molecules, 24(20), 3654.
Wang, L., Wang, N., Zhang, W., Cheng, X., Yan, Z., Shao, G., ... & Fu, C. (2022). Therapeutic peptides: current applications and future directions. Signal Transduction and Targeted Therapy, 7(1), 1-27.
