La epigenética y el estudio de las células madre

Poco más de una década ha pasado desde el descubrimiento del Genoma Humano; y aunque constituyó un logro excepcional, no consiguió responder a todas las interrogantes de la comunidad científica. Por ejemplo, cómo a partir de una única célula con una misma secuencia de ADN, se forman órganos y tejidos. Cada célula de nuestro organismo interpreta las instrucciones del genoma de diferente manera, por lo que dos células con idéntico ADN pueden expresar diferentes genes. Esto es posible gracias a un conjunto de elementos funcionales de las células que participan en la regulación de la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN.

Este conjunto denominado Epigenoma, son marcas químicas que no constituyen mutaciones, puede variar con el tiempo y responde a cambios ambientales. Los gemelos adultos, por ejemplo, pueden diferenciarse y presentar distintas enfermedades porque aunque su genoma es el mismo, sus epigenomas son diferentes.

Hoy la epigenética es un área muy activa de investigación. El conocimiento del epigenoma es fundamental para entender qué genes deben expresarse y en qué células deben hacerlo. Actualmente, el término se tiende a aplicar, casi exclusivamente, a las modificaciones en el ADN o en las proteínas que lo acompañan, las histonas. Los cambios químicos como la metilación y desmetilación del ADN se asocian con el silenciamiento de los genes y la activación de estos, respectivamente. En las histonas se puede producir la acetilación, lo que facilita la expresión de los genes. Estos cambios epigenéticos alteran la estructura de la cromatina, generando regiones transcripcionalmente activas e inactivas.

La investigación epigenética tiene una importancia fundamental para el desarrollo de la tecnología de células madre (CM) porque cuestiona qué convierte a una CM en lo que es, y cómo se desarrolla para transformarse en un tejido u otro. El conocimiento de cómo se establecen las modificaciones epigenéticas y cómo se ven influidas por el ambiente de la célula permitirán no solo mejorar las técnicas de cultivo para la conversión de CM en tipos celulares específicos, sino también manipularlas directamente dentro del paciente a través de fármacos de acción específica.

TAMBIÉN LE PUEDE INTERESAR: Investigando para el desarrollo de terapias con células madre 

En 2006, Shinya Yamanaka demostró que se podía inducir la reprogramación de fibroblastos a células madre pluripotentes (CMP) con características similares a las células madre embrionarias (CME). Las células pluripotentes inducidas (iPS) abrieron una puerta muy prometedora a posibles aplicaciones en medicina regenerativa, además de resolver el problema ético al uso de CME humanas. No obstante, la comunidad científica y médica se muestran cautelosas al respecto.

Por otra parte, en cuanto al tratamiento de enfermedades, ya se están probando algunas drogas antitumorales que cambian las marcas epigenéticas. De entre todas las dianas terapéuticas epigenéticas, las desacetilasas de histonas y las metiltransferasas del ADN son por el momento las más avanzadas en lo que se refiere al desarrollo de nuevos fármacos.

La Compañía Wako, distribuidora de reactivos para laboratorios, cuenta con un catálogo de productos de alta calidad y diversidad para epigenética y CM, destinados exclusivamente a la investigación. Destacando entre ellos, los inhibidores de histonas deacetilasas (HDAC) e inhibidores de metiltransferasas de ADN (DNMT).

Los inhibidores de histonas deacetilasas (HDAC) tienen un gran potencial como nuevos fármacos por su habilidad para modular la transcripción e inducir la apoptosis o diferenciación en células tumorales. M344 es un análogo estructural de Tricostatin A e inhibe a las clases 1 y 2 de HDAC. MC1293 es un inhibidor sintético de HDAC1 con actividad antiproliferativa y en la diferenciación celular. MS-275, inhibe a las HDAC1 y 3 pero no a HDAC8; se ha visto que su actividad en células humanas de leucemia y linfoma depende de la dosis, actuando en la diferenciación celular y en el crecimiento a bajas concentraciones pero llegando a inducir marcadamente a especies reactivas de oxígeno, daño mitocondrial, activación de caspasas y apoptosis a elevadas concentraciones.

Otro inhibidor de gran relevancia en las investigaciones para descubrir fármacos antitumorales es NCL-1. Un inhibidor selectivo de la histona lisina desmetilasa específica 1 (LSD-1). LSD1 fue la primera histona desmetilasa identificada y desmetila específicamente a la histona H3 lisina 4 (H3K4) y la H3 lisina 9 (H3K9), en sus formas monoetiladas o dimetiladas. LSD1 inhibe la actividad del gen supresor de tumores p53, promoviendo así el progreso de tumores y es importante en procesos biológicos como la proliferación celular, adipogénesis, espermatogénesis, segregación cromosómica y el desarrollo embrionario.

Wako, cuenta con inhibidores de DNMT. 5-Azacitidina y 5-Aza-2’-deoxicitidina, son dos de los fármacos más utilizados como moduladores epigenéticos. Ambos reactivos están aprobados por las agencias reguladoras para el tratamiento de síndromes mielodisplásticos, varios tipos de leucemia y en proceso de estudio contra diversos tipos de cáncer. Además, 5-Azacitidina es ampliamente empleado en los procesos de transdiferenciación celular y el uso de 5-Aza-2’-deoxicitidina previene la aterosclerosis y reduce la producción de citoquinas inflamatorias por los macrófagos.

Bibliografía:

1) Chen, Y. J. (2012). Lysine-specific histone demethylase 1 (LSD1): A potential molecular target for tumor therapy. Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression, 22(1), 53-59.

2) Cossío, F. P. (s.f.). Fármacos Epigenéticos. Obtenido de Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular: http://www.sebbm.es.

3) Dunn, J. T. (2015). Flow-dependent epigenetic DNA methylation in endothelial gene expression and atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 35(7), 1562–1569.

4) Gnyszka, A., Jastrzebski, Z., & Flis, S. (2013). DNA methyltransferase inhibitors and their emerging role in epigenetic therapy of cancer. Anticancer Research, 33(8), 2989-2996.

5) Miyamoto, T. F. (2015). Pluripotency, Differentiation, and Reprogramming: A Gene Expression Dynamics Model with Epigenetic Feedback Regulation. PLoS Computational Biology, 11(8).

6) Papp, B. &. (2013). Epigenetics of reprogramming to induced pluripotency. Cell, 152(6), 1324–1343.

7) Parra, M. (s.f.). Epigenética de la transdiferenciación y reprogramación celular. Obtenido de Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular: http://www.sebbm.es.

8) Stresemann, C. B. (2006). Functional diversity of DNA methyltransferase inhibitors in human cancer cell lines. Cancer Research, 66(5), 2794-2800.

REACTIVOS PARA INVESTIGACIÓN CON CÉLULAS MADRE:

StemSure®	Inhibidores de histona deacetilasa	Bambanker™