Investigación en reprogramación epigenética

De la totalidad de proteínas codificadas en nuestro ADN, únicamente una pequeña cantidad de ellas es sintetizada en nuestro organismo en un determinado momento. Dicha cantidad y naturaleza de las proteínas sintetizadas es modificada en respuesta a los cambios en nuestro ambiente, los cuales son estudiados por la Epigenética.

En términos generales, la expresión de las proteínas es regulada mediante la metilación de sus genes correspondientes genes. Entre mayores sean los niveles de metilación de la citosina, llevarán a una menor será la expresión de un gen. Al mismo tiempo, se controla la accesibilidad al material genético y por ende, su expresión, mediante modificaciones a las histonas (proteínas que forman la cromatina). El conocimiento de los factores de transcripción que influyen en este control epigenético ha permitido modificar los patrones de expresión de proteínas en las células. 

La reprogramación epigenética tiene un interés especial, pues se ha demostrado que es posible guiar la transformación de ciertas células diferenciadas (fibroblastos) hacia células pluripotentes inducidas (iPS). Estas iPS pueden reprogramarse para generar un tipo específico de células, haciendo así accesible la obtención de tejidos humanos en laboratorio. Esto ha sido de gran utilidad en de enfermedades neurodegenerativas, al tiempo que ha permitido realizar pruebas farmacológicas directamente en tejidos de interés, sin necesidad de modelos animales.

DESTACADO: Polímeros y materiales electrónicos

Una gran cantidad de investigación en reprogramación celular está enfocada a entender los mecanismos epigenéticos del cáncer, pues se ha comprobado que con frecuencia es la activación/desactivación de ciertos genes, más que mutaciones genéticas, lo que genera la aparición de la enfermedad.

El entender estos mecanismos ha llevado al desarrollo de distintos enfoques terapéuticos para el tratamiento del cáncer. Una alternativa busca revertir las anormalidades epigenéticas que generan el cáncer mediante la administración de inhibidores de ADN metiltransferasas. También se ha observado que la administración de inhibidores de las histona deacetilasas en combinación con los inhibidores de metiltransferasas, puede aumentar la reactivación de genes previamente silenciados, mientras que administrados con otros agentes terapéuticos, ayuda a revertir la resistencia a los mismos in vitro. Se encuentra también en desarrollo tratamientos que buscan inhibir la expresión de genes que han sufrido mutaciones carcinogénicas, o de inhibir ciertos oncogenes de manera específica.

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5-Azacitidina (016-25361)

La 5-azacitidina es un análogo de la citosina que se incorpora al ADN y de manera covalente bloquea las enzimas ADN metiltransferasas. Es un profármaco, que ejercen su efecto biológico en su forma fosforilada. Si bien se ha observado su citotoxicidad, su administración a dosis bajas efectivamente reactiva genes supresores de tumores silenciados.

Ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento del síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda, y se encuentra en pruebas de fase II y III para otros tipos de cáncer.

RG108, inhibidor de ADN metiltransferasa (047-30103)

RG108 es un inhibidor no covalente de la ADN metiltransferasa cuya estructura no nucleosídica fue diseñada para interactuar con el sitio activo enzimático.  Por ello posee baja citotoxicidad y una alta especificidad por genes supresores de tumores hipermetilados, llevando a su desmetilación y reactivación.

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Bibliografía:

1. Baylin, S. B., & Jones, P. A. (2011). A decade of exploring the cancer epigenome—biological and translational implications. Nature Reviews Cancer, 11(10), 726.
2. Savickiene, J., Treigyte, G., Jazdauskaite, A., Borutinskaite, V. V., & Navakauskiene, R. (2012). DNA methyltransferase inhibitor RG108 and histone deacetylase inhibitors cooperate to enhance NB4 cell differentiation and E‐cadherin re‐expression by chromatin remodelling. Cell biology international, 36(11), 1067-1078.
3. Stresemann, C., & Lyko, F. (2008). Modes of action of the DNA methyltransferase inhibitors azacytidine and decitabine. International journal of cancer, 123(1), 8-13.
4. Suvà, M. L., Riggi, N., & Bernstein, B. E. (2013). Epigenetic reprogramming in cancer. Science, 339(6127), 1567-1570.

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Análisis de alimento	Investigación genética	Química analítica ambiental