Primera Revisión: Dolor Neuropático

Publicado en 3rd March 2021

Este artículo fue escrito por el Dr. Makoto Tsuda, Departamento de Innovación de la Vida, Escuela de Graduados en Ciencias Farmacéuticas, Universidad de Kyushu. Traducido por Fujifilm Wako Chemicals USA.

Introducción

En respuesta a estímulos dañinos, el dolor ocurre en el cuerpo a través del sistema nociceptivo para activar un comportamiento defensivo. Sin embargo, el dolor crónico llamado dolor neuropático ocurre cuando el sistema nervioso está dañado, comprimido o disfuncional debido a cáncer, diabetes mellitus, infarto cerebral, lesión de la médula espinal, herpes zoster curado, etc. Dolor espontáneo, hiperalgesia (dolor intensificado por un estímulo que normalmente provoca dolor), y la alodinia (dolor resultante de estímulos normalmente no nocivos como los estímulos táctiles) se conocen como síntomas típicos del dolor neuropático. Estos síntomas pueden deberse a una disfunción del sistema de comunicación somatosensorial más que simplemente a las continuas señales de dolor para la defensa biológica. 

No se han dilucidado los mecanismos subyacentes a las anomalías en los sistemas de neurotransmisión que comienzan en los tejidos periféricos, pasan a través de las neuronas aferentes primarias y luego las astas dorsales espinales y finalmente llegan al cerebro. Este artículo describe brevemente el importante papel de las microglías en la transmisión anormal del dolor en la médula espinal y el cerebro, presenta un mecanismo potencial de dolor neuropático y ofrece perspectivas futuras.

Las Microglías

Las microglías son un tipo de células gliales, pertenecientes al sistema nervioso central. Las microglías adultas se encuentran en forma de células pequeñas con múltiples procesos de ramificación fina (Fig. 1). Las imágenes in vivo de las microglías cerebrales revelaron que se encuentran involucradas en actividades espaciotemporales muy dinámicas, incluidas las respuestas a la actividad sináptica y la citotoxicidad, al mover continuamente sus procesos.1)

MicrogliasFigura 1. Microglía en estado normal (asta dorsal espinal). Tinción inmunohistológica con anticuerpo anti-IBA1. Barra de escala: 50 μm

Estudios de mapeo realizados desde el año 2010 han demostrado que las microglías se originan a partir de progenitores del saco vitelino embrionario, que migran al cerebro a través de la circulación sanguínea para diferenciarse en microglías maduras, 2) y se clasifican actualmente como macrófagos residentes en tejidos del sistema nervioso central. Se plantea la hipótesis de que las microglías adultas se mantienen mediante la autorrenovación, en lugar de surgir de la médula ósea como se suponía anteriormente. Dado que la deficiencia del receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R), 3) el tratamiento con inhibidores de CSF1R, 4) y la deficiencia de interleucina-34 (IL-34) 5) dan como resultado la reducción o pérdida de las microglías, el CSF1R y la IL-34 pueden ser importantes señales, aunque los detalles aún no están claros.

Las microglías en el asta dorsal espinal

Los modelos animales, con nervios periféricos directamente lesionados (especialmente nervios ciáticos o espinales), se utilizan en la investigación básica del dolor neuropático. En la década de 1970 se informó que la axotomía ciática activaba las microglías en el asta dorsal de la médula espinal, la correlación temporal entre el dolor neuropático y la activación microglial se demostró en la década de 1990 y la causalidad entre los dos se reveló por primera vez en 2003.6) Más recientemente, las microglías han atraído la atención y se han estudiado ampliamente como un mecanismo potencial de dolor neuropático en el mundo. Los mecanismos moleculares y celulares identificados hasta la fecha se describen brevemente a continuación.

Mecanismo de activación microglial

La lesión del nervio periférico desencadena respuestas celulares dramáticas en las microglías del asta dorsal, incluida la hipertrofia del cuerpo celular, el proceso de retracción y engrosamiento y un rápido aumento del número de células.7) El aumento del número de células por la lesión causada al nervio, se debe a la auto proliferación de las microglías a través de la división celular. Un mecanismo molecular subyacente a este proceso podría ser que CSF1 este sobreexpresado en neuronas lesionadas de manera dependiente a la doble cremallera de leucina quinasa (DLK) que se transporta axonalmente hasta el asta dorsal espinal y actúa sobre CSF1R expresado en microglías 8, 9) (Fig.2). Se sabe que la infiltración de monocitos / macrófagos de sangre periférica se observa en el cerebro y / o la médula espinal de modelos de enfermedades neurológicas en los que la función de la barrera hematoencefálica está alterada. En los modelos de dolor neuropático, la lesión nerviosa da como resultado una reducción transitoria de la función de la barrera sangre-médula espinal, pero no la infiltración de monocitos / macrófagos de sangre periférica en el asta dorsal espinal.10

Mecanismo de activacion microglial

Figura 2. Mecanismos de activación microglial en el asta dorsal espinal y cambio en la función nerviosa del CSF1, sobreexpresado en neuronas aferentes primarias lesionadas, que actúa sobre el receptor CSF1 en las microglías del asta dorsal para activar a las microglías y producir cambios morfológicos, de proliferación celular y expresión génica. La expresión del receptor P2X4 aumenta a través de la cascada del factor de transcripción IRF8-IRF5. El receptor P2X4 es estimulado por el ATP liberado por las neuronas del asta dorsal espinal para estimular la liberación microglial de factores humorales. Los BDNF aumentan las concentraciones de Cl- intracelular al disminuir la expresión de KCC2 para inducir las acciones excitadoras de GABA y glicina. Además de esta excitación neuronal, el TNFα y la IL-1β mejoran la función del receptor de glutamato para provocar una sobreexcitación de las neuronas del asta dorsal espinal, lo que provoca dolor neuropático.

Mecanismo de activación de los cambios inducidos por microglía espinal en el procesamiento de información somatosensorial

Las microglías activadas experimentan cambios epigenéticos, 11) lo que resulta en la activación funcional a través de la expresión de varios genes, incluidos los receptores de la membrana celular, las proteínas quinasas intracelulares y los factores humorales.6) Una de las moléculas más representativas son los receptores de nucleótidos extracelulares como el ATP (receptores P2). La lesión nerviosa produce un aumento específico de las microglías, en la expresión de los receptores ionotrópicos P2X4 y P2X7 y del receptor P2Y12 acoplado a proteína G en la médula espinal, y la inhibición de la función y expresión de estos receptores produce una marcada inhibición de la alodinia. 6, 12) La expresión del receptor P2X4 aumenta por los factores de transcripción IRF8 e IRF5.13, 14) Este receptor es activado por el ATP liberado por las neuronas del asta dorsal espinal 15) para estimular la producción y liberación de factores humorales como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). El BDNF reduce la expresión del cotransportador 2 de K+ - Cl- (KCC2) en las neuronas del asta dorsal espinal, que participan en la transmisión del dolor al cerebro, para colapsar el gradiente de concentración intracelular a extracelular de Cl- y, por lo tanto, inducir las acciones excitadoras de ácido γ- aminobutírico (GABA) y glicina 16). La excitación neuronal también conduce a la activación de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). La excitación anormal de las neuronas del asta dorsal espinal es responsable de la alodinia neuropática inducida por lesión nerviosa (Figura 2).6)

Las microglías son las principales células productoras de citoquinas inflamatorias en el cerebro y la médula espinal. El receptor que desencadena la activación en células mieloides 2 (TREM2) / proteína activadora de DNAX de 12 kDa (DAP12), los receptores tipo toll (TLRs), los receptores dominio central de oligomerización (NOD) NATCH-, LRR, y el dominio de pirina que contiene los inflamasomas de proteína 3 (NLRP3) son los que intervienen en la producción de IL-1β, el cual mejora la función del receptor de glutamato e inhibe la función del receptor de GABA y glicina en las neuronas del asta dorsal espinal.6) El factor de necrosis tumoral (TNF) α se expresa selectivamente en la microglía y mejora la excitabilidad neuronal a través de su efectos sobre las neuronas del asta dorsal espinal y efectos indirectos sobre los astrocitos y las células endoteliales vasculares. El TNFα también actúa sobre la microglía para aumentar la expresión de BDNF y, por lo tanto, aumentar la formación de la columna vertebral y la conexión sináptica de las neuronas de transmisión del dolor.17) Además, el factor activador de plaquetas (PAF) liberado de la microglía estimula el receptor de PAF de la microglía de manera autocrina para inducir la producción de PAF, formando un bucle positivo que contribuye al dolor neuropático.18)

Las Microglía Cerebrales

Se han reportado datos que informan que la lesión del nervio periférico también da como resultado la activación de las microglías en varias regiones del cerebro, que no es morfológicamente tan dramática como la activación de las microglías del asta dorsal. Las microglías alteran la función de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas e inhibe el sistema de recompensa cuando se activa en el área tegmental ventral que controla el sistema de recompensa, 19) y reduce la densidad de la columna vertebral, la transmisión sináptica y la expresión de BDNF en las neuronas piramidales CA1 y deteriora la memoria cuando se activa en el hipocampo.17) Por otro lado, en el núcleo central de la amígdala, los monocitos / macrófagos de sangre periférica se infiltran aproximadamente a más tardar 4 semanas después de la lesión nerviosa para contribuir a la fosforilación del receptor NMDA y el comportamiento de ansiedad.20) En general, la microglía activada en el cerebro puede estar involucrada en aspectos emocionales y de memoria del dolor neuropático.

Aplicaciones en tratamientos y diagnóstico

Se han desarrollado compuestos y anticuerpos especialmente dirigidos a las moléculas en microglía, incluido el receptor P2X4, y se ha reportado su efectividad en estudios preclínicos. 6, 21) Se espera que la eficacia también se demuestre en estudios clínicos en pacientes con dolor neuropático.

Las técnicas de imagenología microglial en el cerebro humano y la médula espinal son aplicables al descubrimiento, tratamiento e incluso diagnóstico de fármacos. Si bien realizar biopsias a las microglías es extremadamente difícil, un grupo de investigación dirigido por Takahiro Kato de la Universidad de Kyushu descubrió que células similares a la microglías inducidas (células iMG) diferenciadas de los monocitos de sangre periférica de pacientes con fibromialgia tenían una mayor capacidad para liberar TNFα, y este aumento fue asociado con el dolor.22) Se puede esperar que los estudios futuros conduzcan a la aplicación de células iMG al diagnóstico y tratamiento del dolor crónico.

Conclusión

Muchos estudios durante las últimas décadas han revelado la importancia no solo de las neuronas, sino también de las microglías, que se activan en el asta dorsal espinal y el cerebro junto con el daño neuronal, en el desarrollo del dolor neuropático.6) Contribución de los astrocitos al dolor neuropático también se ha demostrado (consulte otra referencia, 23), etc.). Estos hallazgos sirven como un ejemplo importante de los poderosos efectos de las células gliales, que tradicionalmente se han considerado simplemente como células de soporte nervioso, sobre la función neuronal, destacando la importancia de la perspectiva de las interacciones neurona-glía para comprender el mecanismo del dolor neuropático y las funciones del sistema nervioso central. Por otro lado, no está muy claro cómo la heterogeneidad de las microglías, que ha sido revelada por análisis unicelulares recientes, se altera después del daño neuronal, y qué significa esta alteración en el dolor crónico, lo que requiere más estudios. Futuras aclaraciones de las funciones de los subconjuntos microgliales y las interacciones microgliales con las neuronas puede abrir una vía importante para dilucidar el mecanismo del dolor neuropático y desarrollar tratamientos.

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